Új antibiotikumok: a pingpongmeccs vége?

Mára a kórokozó baktériumoknak olyan törzsei fejlődtek ki, amelyek szinte minden használatban lévő antibiotikummal szemben ellenállóak. Különösen aggasztók azok az ún. Gram-pozitív baktériumok (mint például a staphylococcusok vagy enterococcusok), amelyek tüdőgyulladást és más, sokszor halálos kimenetelű betegségeket okoznak. A probléma jelentőségére az úgynevezett „szuperbaktériumok” hívták fel a figyelmet, melyek több antibiotikumra, így a Gram-pozitív baktériumok utolsó védelmi vonalát áttörni képes vancomycinre is rezisztensek.
Az utóbbi negyven évben mindössze két olyan antibiotikum volt, amely új vegyületcsoportba tartozott, és elérte a klinikai felhasználás szintjét. Ezek a linezolid (egy oxazolidinon származék) és a daptomycin (egy lipopeptid). Az antibiotikumok legtöbb típusát az 1940–1950-es években fedezték fel, támadáspontjaik a baktériumok életműködésének csak néhány aspektusát érintik, így a sejtfal felépítését, illetve a DNS- és fehérjeszintézist. A mai antibiotikumok jó része ennek a néhány vegyületnek a származéka. Sok tudós szerint a baktériumok gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának épp az az oka, hogy a kevés számú gyógyszertípus hatásmechanizmusa is igen szűk keretek között mozog.

Platensimycin, a megoldás
A Nature című tudományos folyóiratban megjelent közleményben Jun Wang kutató (Merck Research Laboratories in Rahway, New Jersey) és kollégái egy új antibiotikumról, a platensimycinről számolnak be. Az új vegyületcsaládba tartozó szer hatásos a staphylococcusok és enterococcusok olyan törzsei ellen is, amelyek amúgy más antibiotikumokkal szemben rezisztensek.
A cikkben leírt munka hűen szemlélteti, hogyan zajlik a modern baktériumellenes szerek felfedezése. Azzal kezdődött, hogy végigelemeztek 250 ezer mintát, amelyeket antibakteriális mikroorganizmusokból vontak ki. Ezután genetikai, biokémiai, gyógyszerhatástani és strukturális biológiai vizsgálatok során keresztül jutottak el ahhoz az apró molekuláig, melyet a Streptomyces platensis nevű baktérium állít elő.
Az új antibiotikum egy olyan támadásponton hat, amelyet eddig csak ritkán aknáztak ki: a baktériumok zsírsavszintézisét támadja. A zsírsavak olyan, hosszú (8–18 szénatomos) szénhidrogénlánccal rendelkező szerves savak, melyek a sejtmembrán felépítésében vesznek részt. A zsírsavak képződése során a már meglévő láncot egy bioszintetikus „gépezet” mindig két újabb szénatomos egységgel egészíti ki. Az új szer, a platensimycin ennek a gépezetnek a kulcsenzimét, a béta-ketoacil-ACP (acilszállító fehérje)-szintáz nevű enzimet gátolja, melyet a kutatók röviden csak FabF-ként emlegetnek.

Az új vegyület részletes
hatásmechanizmusa
A FabF enzim egy lenyűgöző katalitikus körfolyamatot vezérel. A meghosszabbítandó zsírsav először átkerül az acilszállító fehérjéről (ACP) a FabF-re, amelyhez rövid időre egy aktív aminosavon (ciszteinen) keresztül kötődik. A szénatomok, amelyekkel a lánc meghosszabbodik, az úgynevezett malonilcsoportról származnak, mely szintén az ACP-hez kötődik. A FabF által kötött malonil-ACP szubsztrát szén-dioxid kilépése révén reaktív két szénatomos köztes termékké alakul. A reaktív csoport megtámadja az acil-enzim komplexet, majd a már meghoszszabbodott termék leválik az enzimről. Az enzimológusok a reakciók ilyen sorozatát a pingponghoz hasonlítják. A hasonlat arra utal, hogy a szubsztrátok és a termékek ide-oda „pattognak” az enzim aktív helyei között. A reakció során a béta-ketoacil-ACP nevű termék jön létre, mely újból belép a körfolyamatba. A zsírsav-ACP és a malonil-ACP meghatározott sorrendben csatlakoznak az enzimkomplexhez.
Számos kutató detektívmunkájára volt szükség, mire kiderült, hogy a platensimycin egyedül az acil-enzim intermedierhez kötődik. Az ilyesfajta köztes termékek igen rövid életűek, életidejük milliszekundumokban mérhető, így aztán nehéz őket megfigyelni. A problémát a kutatók úgy oldották meg, hogy létrehozták az acil-enzim köztes molekula hasonmását. Elkészítették továbbá a FabF enzim egy olyan mutánsát, mely a kulcsfontosságú cisztein aminosav helyett egy glutamint tartalmaz. Az aktív helyen glutamint hordozó enzim olyan, mintha már eleve kötődne hozzá zsírsav. A platensimycin előszeretettel kötődött a mutáns enzimhez, amit a nagyfelbontású röntgenkrisztallográfiás vizsgálat is igazolt. A molekulák szerkezetének vizsgálata során kiderült, hogy az acil-enzim intermedier képződése során az enzim térszerkezete megváltozik, feltárul az aktív hely, amihez hozzákötődhet a platensimycin, meggátolva a malonil-ACP bekötését.

További vizsgálatok
A platensimycin különleges hatásmechanizmussal bíró, figyelemre méltó, új antibiotikum, ám nem az első, amely a baktériumok zsírsavszintézisét gátolná. Az isoniazid és a triclosan olyan mesterséges vegyületek, amelyek szintén ezt a reakcióutat befolyásolják. Az isoniazidot a TBC kezelésére használják, míg a triclosan széles körben elterjedt tisztítószerekben és műanyagokban. Léteznek továbbá gombákból izolált, természetes vegyületek is (a cerulenin és a thiolactomycin), amelyek ugyanerre az útvonalra hatnak. Csak az új gyógyszerekkel szembeni igen magas követelményeknek tudható be, hogy ezek a gombából származó vegyületek még nem kerültek klinikai alkalmazásra. Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszercégek kivonultak az antibiotikumok piacáról, és a gazdasági érdekeknek engedelmeskedve inkább a krónikus betegségekre koncentráltak. Biztató lehet viszont, hogy a platensimycin felfedezése a Merck kutatóinak köszönhető.
Wang és munkatársai már megmutatták, hogy az új antibiotikum hatékonyan meggyógyította az előzőleg megfertőzött egereket. A szer előtt még hosszú út áll, preklinikai és klinikai vizsgálatok sorának kell igazolni annak hatékonyságát és veszélytelenségét. Mindenesetre a platensimycin a FabF enzim ez idáig ismert leghatékonyabb gátlószere, így felfedezése mindenképpen reményekre jogosít.