A kórokozók feldolgozásának rejtélye

Az antigén bemutatása
Az immunrendszer működésének egyik alapmechanizmusa a kórokozóból származó antigén (idegen anyag) bemutatása bizonyos immunsejtek számára. Ezt a feladatot a leghatékonyabban a természetes immunrendszer úgynevezett dendritikus sejtjei (DC) látják el, amelyek a szervezetben „őrjáratozva” kutatnak haldokló vagy elpusztult sejtek, illetve idegen eredetű mikrobák után. Ha ilyet találnak, rögtön „felfalják”, szakszóval fagocitálják. Azokat a sejtszervecskéket, amelyekbe bekerül a sejtek által felvett táplálék, fagoszómáknak nevezzük. A dendritikus sejtek által elfogyasztott kórokozó is egy ilyen helyre kerül, majd elkezdődik megemésztése, csakúgy, mint a „rendes” tápláléké. Ehhez a fagoszómának egyesülnie kell az emésztőenzimeket tartalmazó lizoszóma nevű sejtszervecskével. Az így létrejött képlet a fagolizoszóma.
A kórokozók emésztése azonban csak részlegesen valósul meg. Egy speciális, más immunsejtek által felismerhető darabkájuk – az antigén – kikerül a dendritikus sejt felszínére. Ezután a dendritikus sejt az immunrendszer egyéb sejtjeinek (például a T-limfocitáknak) bemutatja az adott antigént, ezáltal riadóztatva a szervezet védekezőrendszerét, és elősegítve az immunválasz kialakulását.

Válogatás az antigének között
Sokakban fogalmazódott már meg a kérdés: vajon hogyan lehetséges, hogy csak azokból a fagoszómákból kerülnek a sejtfelszínre bizonyos molekulák, amelyek eredetileg kórokozókat tartalmaztak? Előfordulhat-e, hogy „rossz” (azaz „rendes” táplálékot tartalmazó) fagoszómából származó ágensek jussanak a sejtfelszínre, s így hibás immunválasz alakuljon ki? J. Magarian Blander és Ruslan Medzhitov (Yale University School of Medicine – Howard Hughes Medical Institute) kutatók ilyen és ehhez hasonló kérdésekre keresik a megoldást.
A kórokozóból származó antigén feldolgozásának és sejtfelszínre kerülésének egyik lehetséges útja egy úgynevezett Toll-szerű receptorral, a TLR4-gyel való találkozás alkalmával veszi kezdetét. A TLR a dendritikus sejtek (DC) felszínén fordul elő, és a baktériumok sejtfalának egyes építőelemeit, a lipopoliszacharidokat ismeri fel. A találkozás hatására a DC funkcionálisan átalakul – többé nem a kórokozók felkutatását végzi, hanem az azokból kialakított antigének bemutatása a feladata – amelyet a sejt belsejében meginduló folyamatok indukálnak. A kórokozó „feldolgozása” során kialakuló antigének a fagolizoszómákban MHCII nevű molekulákhoz kapcsolódnak, s azokkal együtt kerülnek a DC felszínére. Ez azért fontos, mert a T-limfociták az antigént csak az MHC molekulákhoz (MHCI és MHCII) kötötten ismerik fel, azaz csak így képesek az adott antigénre specifikus immunválaszt kiváltani.
Blander és Medzhitov tulajdonképpen arra volt kíváncsi, vajon a TLR4 molekulán keresztül kiváltott DC-aktiválódás hatással van-e az összes, a dendritikus sejtben található fagoszómára, vagy csak azokra, amelyek tartalmazzák a TLR4-hez lipopoliszacharidokon keresztül kötött kórokozót. Kísérleteiket egerekből származó DC-kel végezték. Az immunsejtekhez baktériumokat vagy haldokló sejteket adtak. A haldokló, rosszul működő sejtek szintén az immunrendszer áldozatául esnek. A különbség annyi, hogy ezek másfajta receptorokon keresztül (nem TLR4-en át) aktiválják a dendritikus sejteket. A kísérlet lényege az volt, hogy az antigén feldolgozása akkor is végbemenjen, ha az adott DC nem „eszik” baktériumot. Így a kutatóknak alkalmuk nyílt összehasonlítani a kétféle antigén-prezentációs folyamatot, vagyis, hogy mi történik, ha a kétféle táplálék külön-külön jut be egy sejtbe, vagy egyszerre veszi fel azokat ugyanaz a DC.
Kiderült, hogy azokban a dendritikus sejtekben, amelyek baktériumokat fogyasztottak – tehát aktiválódásuk TLR4-en keresztül történt – az antigén feldolgozása tökéletesen végbement. Abban az esetben, amikor TLR4-et nem tartalmazó haldokló sejtek úgy kerültek felvételre, hogy a DC már baktériumot is tartalmazott valamely fagoszómájában, a hibásan működő sejtekből származó antigének nem jelentek meg az immunsejt felszínén. Akkor azonban, ha lipopoliszacharidokat kötöttek a haldokló sejtek felszínére, mielőtt a DC-k elfogyasztották volna azokat, az antigén feldolgozása szintén hibátlanul megtörtént. Ez azt mutatja, hogy a TLR4-aktiváció úgymond válogat az antigének között: abból a fagoszómából kerül antigén a sejtfelszínre, amelyben eredetileg a TLR4 is jelen volt.
Ezután a fagocitálandó sejtek összehasonlítása következett, amihez a kutatók hasonló kísérleteket végeztek. Erre azért volt szükség, hogy kizárhassák: a célsejtek különbségei a fentiektől eltérő módon befolyásolhatják az antigén-prezentációt. A baktériumokat és a haldokló sejteket szintetikus mikrogömböknek álcázták. Fehérjeantigéneket kötöttek hozzájuk, hogy a DC-k felismerjék azokat, mint elpusztítandó ágenseket. A baktériummodellek lipopoliszacharidokat is tartalmaztak. Mikor mindezt hozzáadták a dendritikus sejtekhez, pontosan a vártnak megfelelő eredményeket kaptak. A lipopoliszacharid tartalmú mikrogömbökön lévő antigének feldolgozása tökéletesen megtörtént, míg a lipopoliszacharidoktól menteseké nem, ha az adott sejt korábban fagocitált a másik fajtából is.

Nyitott kérdések az antigén-feldolgozás
szerveződési egységéről
Az eredmények arra utalnak, hogy az információfeldolgozás (az antigén-prezentáció lépéseinek a meghatározása) egysége maga a fagoszóma. Egy korábbi tanulmány is beszámolt már a fagoszómák funkcionális önállóságáról. Ebből az következik, hogy a TLR4 jelzései a fagoszómán belül jönnek létre, vagyis a TLR4 képes irányítani bizonyos sejtszervecskék forgalmát, amelyek fehérjéket szállítanak a fagoszómákból a sejtfelszínre. Mások a jelenséget úgy értelmezték, hogy a TLR4 gátolja ezt a forgalmat, ami fagoszómák kialakulásához vezet. Ez a kérdés egyelőre megválaszolatlan marad.
Az általánosan elfogadott elv az, hogy a fagoszómák és egyéb sejtszervecskék a sejteken belül szinte azonnal összeolvadnak vagy tartalmat cserélnek. Ezért meglepő, hogy Blander és Medzhitov kísérleteiben a fagoszómák megőrzik – egymástól és más sejtszervecskéktől – izolált állapotukat. A miértre egyelőre nem tudjuk a pontos választ, de elképzelhető, hogy ennek a hátterében is a TLR4 áll.
Blander és Medzhitov eredményei számos kérdést vetnek fel: lehet, hogy az antigén-feldolgozás szerveződési egysége még a fagoszómánál is kisebb? Talán a fagoszóma membránjának fehérjéi is képesek ellátni ezt a szerepet? A TLR4 által elindított, DC-érést serkentő folyamatok hogyan kapcsolódnak az antigéntermelést és -prezentációt meghatározó jelrendszerekhez? Eredhetnek a fagoszómákból eddig fel nem fedezett, gátló jelrendszerek? A válaszok az immunfelismerés megértéséhez vezethetnek, ami pedig vakcinák megtervezéséhez szolgáltathat áttörő megoldásokat.