Az egyházi iskolából eltanácsolták, amiért boogie-woogie stílusban adott elő egy vallási himnuszt, de ő nem keseredett el. Felcsapott kocsmai zenésznek, és a születőfélben lévő rock and rollt játszotta: jobb lábát mereven kitámasztotta (ezt a szokást akkor vette fel, amikor törött medencével gyakorolt), bal kezével diktálta a ritmust, a jobbal hozta a dallamot. Végül Memphisben állapodott meg, stúdiózenészként kereste kenyerét. Csillaga 1955-ben virradt fel, amikor Sam Phillips, a Sun Records tulajdonosa új sztárt keresett a busás pénzért továbbadott Elvis Presley helyébe. Mindössze tíz másodpercig hallgatta a kisfiús kinézetű Lewis egyik demofelvételét, és az „Ezt el tudom adni” szavak kíséretében már alá is írta a szerződést.

Szimata ezúttal sem hagyta cserben: az 1957-ben megjelent Great Balls Of Fire és a Whole Lotta Shakin’ Goin’ On világsiker lett, jóllehet a dalok szexuális túlfűtöttsége miatt sok rádió nem volt hajlandó játszani őket. Lewis üstökösként induló pályafutása hamar és váratlanul félbetört. 1958-ban Angliában turnézott, amikor kiderült, hogy 23 évesen harmadszor is megnősült. Unokatestvére, akit az oltár elé vezetett, nem húszéves volt, ahogy a papírokban szerepelt, hanem még a tizennégyet sem töltötte be.

A felháborodott közönség szó szerint lefütyülte a színpadról, három fellépés után haza kellett repülnie, de a botrány követte Amerikába is. Számai eltűntek az éterből, neve a slágerlistákról, ő maga a nagy koncertekről, gázsija az esténkénti 10 ezer dollárról 250-re apadt. Csak tíz évvel később tudott visszatérni a slágerlistákra, váratlan módon a country műfajában, de idővel a rock and roll hívei is megbocsátottak neki.

1970-ben ismét elvált, negyedik felesége tisztázatlan körülmények között a medencéjükbe fulladt, az ötödik 77 nap házasság után drogtúladagolásban hunyt el, két fia is furcsa balesetekben vesztette életét. Az énekes alkohol- és gyógyszerfüggőséggel küzdött, 1973-ban ittas vezetésért letartóztatták, 1981-ben majdnem meghalt egy perforálódott gyomorfekély miatt. 1976-ban Elvis Presley memphisi otthonának kapujában tartóztatták le merev részegen, kocsijának csomagtartójában egy töltött puskával. Haláláig azt állította, hogy nem megölni akarta az énekest, csak baráti beszélgetést szeretett volna folytatni vele. Hatodik feleségével húsz éven át tartottak ki egymás mellett, 2012-ben vette el hetedik és egyben utolsó feleségét. Sajtóképviselője szerint Judith a halálos ágyánál is mellette volt.

Bár a rock and rollt annak idején a sátán zenéjének tartották, Jerry Lee Lewis hívő ember volt, aki abban reménykedett, hogy a mennybe kerül. „Talán ott is szükség van egy zongoristára” – nyilatkozott egyszer. Nyolcvanötödik születésnapján online közvetített koncerttel tisztelegtek előtte zenésztársai. Életéről Dennis Quaid főszereplésével játékfilm és Ethan Coen rendezésében dokumentumfilm is készült.