Zenei érdeklődését trombitás édesapjától örökölte. Első darabjait hatévesen írta, kedvence Weber A bűvös vadász című operája volt. Konzervatóriumi tanulmányait trombita és zeneszerzés szakon végezte. Előbb a színház, majd a tévé és a rádió számára dolgozott, filmzenét az ötvenes évek közepén kezdett írni. Egykori iskolatársa, a rendező Sergio Leone 1964-ben kérte fel, hogy komponáljon zenét Egy maréknyi dollárért című filmjéhez. Rendhagyó módon előbb a zene született meg, a jeleneteket ehhez igazodva forgatták, olykor később is komponált úgy, hogy egy kockát sem látott a filmből, de ismerte a forgatókönyvet és a lényeges információkat.

A mozik 1968-ban mutatták be a Volt egyszer egy Vadnyugatot, s ez az év lett pályafutásának legtermékenyebb esztendeje, még 25 filmet láthatott a közönség az ő muzsikájával. Ez a műve lett minden idők egyik legkelendőbb instrumentális filmzenéje, amelyből több mint tízmillió példány kelt el, A Jó, a Rossz és a Csúf filmzenéje a második helyen áll a valaha komponált legjobb filmzenék Top 200-as listáján, A misszió kísérőzenéje pedig 1986-ban aratott világsikert.

Írt zenét filmdrámához, vígjátékhoz, kalandfilmekhez, horrorhoz, akciófilmhez, politikai krimihez, hollywoodi szuperprodukcióhoz, történelmi és életrajzi filmekhez egyaránt. A többi közt ő jegyzi A profi, a Vizsgálat egy minden gyanú felett álló polgár ügyében, a Sacco és Vanzetti, a Volt egyszer egy Amerika, a Zaklatás, a Célkeresztben című filmek, A polip című tévésorozat, illetve a Teoréma, a Dekameron, a Canterbury mesék, a Salo, avagy Sodoma 120 napja című Pasolini-filmek muzsikáját. Számos hirdetés zenéjét is ő írta, legtöbbször a Dolce & Gabbana céggel dolgozott együtt.

Öt alkalommal jelölték Oscar-díjra – 1978-ban a Mennyei napok, 1986-ban A misszió, 1987-ben az Aki legyőzte Al Caponét, 1991-ben a Bugsy, 2000-ben a Malena zenéjéért –, mielőtt 2007-ben megkapta az amerikai filmakadémia kitüntetését életművéért. 2016-ban negyven év elteltével visszatért a western műfajához, és az Aljas nyolcas című Tarantino-filmhez komponált zenéjével nyolcvanhét évesen, hatodik jelölését sikerült a kategória Oscarjára váltania, megkoronázva ezzel több mint hat évtizedes, hosszú és sikeres pályafutását.

Művészeti tevékenységét az Oscar-díj mellett számtalan kitüntetéssel ismerték el. Több BAFTA- és Golden Globe-díja van, megkapta a Grammy-, a Polar-díjat, az Európai Filmakadémia (EFA) életműdíját, a francia Becsületrend lovagi címét. 2016 óta csillaga díszíti a hollywoodi Hírességek Sétányát. Magyarországi koncertje alkalmával 2017-ben a Magyar Érdemrend középkeresztjével tüntették ki.

Pályafutása során nem egy alkalommal dolgozott magyar művészekkel: zenét szerzett Gyarmathy Lívia A csalás gyönyöre című alkotásához, a Perlasca című olasz-magyar háborús drámához, a Koltai Lajos által fényképezett Malena és Az óceánjáró zongorista legendája című olasz filmhez, valamint az irodalmi Nobel-díjas Kertész Imre Sorstalanság című regényéből készült, Koltai által rendezett filmdrámához. Több koncertturnéján dirigált magyar zenekarokat, fellépett a Győri Filharmonikus Zenekarral, a Modern Art Orchestrával és a debreceni Kodály Kórussal is.

Minden idők egyik legnagyobb hatású filmzeneszerzője több mint száz klasszikus zeneművet komponált, egyebek közt Kantátát Európáért, szimfonikus műveket, továbbá versenyművet trombitára, vonósokra és ütősökre. 2015-ben misét írt Ferenc pápa tiszteletére, a bemutatón maga vezényelte a művet a jezsuiták Róma belvárosában lévő főtemplomában. Ő írta az 1978-as argentínai labdarúgó-világbajnokság hivatalos himnuszát, és a Pet Shop Boys brit popduóval is dolgozott.

2016-ban Morricone 60 címmel jelent meg válogatás pályafutásának elmúlt hatvan évében komponált műveiből. Az idős mester – aki még néhány éve is úgy nyilatkozott, kottapapírt tart az éjjeli szekrényén, hogy ha eszébe jutna egy dallam, le tudja jegyezni – 2017 szeptemberében bejelentette, felhagy a komponálással, s utolsó kísérőzenéjét Giuseppe Tornatore filmrendezőnek írja, a karmesteri pálcát viszont még nem teszi le.