Gének, anyagcsere, öregedés

Az élőlények genetikai állománya (genomja) tökéletesen alkalmazkodott a feladathoz, hogy az élőlény egyes sejtjei időben és térben a megfelelő módon működjenek. A genom integritásának sérülését régóta felelőssé teszik az öregedésért. Idősebb korban például a tumorok is gyakoribbá válnak, amit szintén a genomban bekövetkező változások okoznak. A Cell (Sejt) című rangos folyóiratban megjelent közleményükben Raul Mostoslavsky (Alt’s laboratory – The Children’s Hospital Boston, CBR Institute for Biomedical Research and Harvard Medical School) és munkatársai arról számolnak be, hogy a SIRT6 nevű fehérje gátlása egerekben a genom instabilitását idézi elő, és idő előtti öregedést okoz. A SIRT6 az élesztőgomba régóta jól ismert Sir2 nevű fehérjéjének a rokona, amely az élettartam növekedéséért felelős.
Mióta az 1940-es évek végén felfedezték, hogy a napi kismértékű sugárdózis a rágcsálók öregedésének felgyorsulását okozza, úgy gondolják, hogy a genom sérülése az öregedés általános oka lehet. Hétköznapi körülmények között a DNS károsodásának hátterében leggyakrabban az úgynevezett reaktív oxigéngyökök állnak, amelyek folyamatosan képződnek a tápanyagok lebontása során. Nem meglepő tehát, hogy a DNS-károsodás detektálásáért és kijavításáért felelős enzimek génjeit, mint a „hosszú életért felelős” géneket szokás emlegetni. Az idő előtti öregedéssel járó betegségek hátterében is ezeknek a géneknek az öröklődő meghibásodása áll. A Werner-szindrómát például a WRN fehérje hiánya okozza, amely kulcsfontosságú a DNS-javításban és a kromoszómavégek integritásának megőrzésében. A WRN génjének mutációja, valamint a hozzá kapcsolódó más fehérjék hibája korai öregedést idéz elő mind egerek, mind emberek esetében.

Öregedésgátló fehérjecsalád
A SIR-fehérjék (angol elnevezésük: silent information regulator) a genom integritásában szerepet játszó tényezők közül talán a legérdekesebbek. Élesztőgombákon végzett kísérletek szerint gátolják a gének átírását és stabilizálják a kromatinállományt (kromatinnak nevezzük a DNS-t és a hozzá kapcsolódó fehérjék összességét). A család legelőször felfedezett tagja, a Sir2 megóvja a genom többszörösen ismétlődő szakaszait (amelyek amúgy kevésbé stabilak), „lezárva” a sejtek kromatinállományát. A kromatin stabil, nyugalmi állapotba kerül, és mindez az élesztőgomba öregedésének megállítását eredményezi.
Ecetmuslicákban és orsóférgekben – melyek a genetikai, molekuláris biológiai kísérletek fontos alanyai – több változata is létezik a Sir2-fehérjét kódoló SIR2-génnek, ezek hatása azonban igen hasonló. A kalóriamegvonás (vagyis a táplálékmegvonással járó, ámde teljes értékű diéta) önmagában is élettartam-növelő hatású, és a Sir2 csökkenti az inzulin és az ún. inzulinszerű növekedési faktor-1 (insulin-like growth factor-1; IGF-1) hatását, amely a táplálkozási stresszre adott válasz, de lehet az inzulin/IGF-1-jelpályában bekövetkezett valamely gén mutációjának a következménye is.
A Sir2 hatása és az öregedés közötti összefüggés nem közvetlen, emlősöknél pedig nincs is rá egyértelmű bizonyíték. A gén legközelebbi emlősmegfelelője, a SIRT1 szabályozza a p53 nevű gént – amelynek számtalan funkciója közül a tumorgátló hatás az egyik legfontosabb –, illetve a FOXO3-at (melyet amúgy az inzulin/IGF-1-jelpálya is gátol). Mindennek eredményeképp a programozott sejthalál (vagyis az apoptózis) gátlódik, a sejtek túlélése megnövekszik. A SIRT1 kikapcsolása egerek esetén azok korai halálához vezet, a néhány élve megszületett állat pedig héteken belül elpusztul – igaz olyan tüneteket mutatva, amelyek nem hasonlítanak az idő előtti öregedéshez.

DNS-javítási hibák a gyors öregedés hátterében
Ezzel szemben Raul Mostoslavsky és munkatársainak eredményei azt mutatják, hogy a Sir2 gén egy másik rokonának, a SIRT6-nak a kikapcsolása hamarosan olyan tüneteket produkál, amely hasonlít a korai öregedéshez. Így a bőr elvékonyodik (a bőr alatti zsírréteg elvesztésének köszönhetően), valamint csontritkulás is fellép. A SIRT6-hiányos egerekből származó sejtek osztódása zavart szenved, és megnövekszik a genom instabilitása (feltehetően a DNS egyes javítási mechanizmusai sérülnek). Ez az első bizonyíték arra nézve, hogy a DNS javításának hibája állhat a gyors öregedés hátterében. A DNS egyes bázisainak javítása különösen fontos a reaktív oxigéngyökök okozta hibák kijavításában. Egyelőre nem tudjuk, hogy a SIRT6 pontosan miképp képes ezt szabályozni, mindenesetre a fehérje közvetlenül kapcsolódik a kromatinhoz, így alkalma nyílik befolyásolni a DNS-javító enzimeket.
Az idő előtti öregedésnek és a DNS-javítás meghibásodásnak egerek esetében számos sejtszintű vonatkozása van. Így megnövekszik a sejthalál (apoptózis) és sejtek öregedésének – az osztódás visszafordíthatatlan megszűnésének – mértéke. Mostoslavsky és munkatársai a limfociták (nyiroksejtek) apopotózisának drámai növekedését, a sejtek számának csökkenését tapasztalták a SIRT6-hiányos egerekben. Érdekes módon csontvelő-átültetést követően kiderült, hogy a limfociták elvesztésének oka nem magukban a nyiroksejtekben keresendő, hanem annak hátterében az egész szervezetre kiterjedő okok állnak. A vérsavó összetételének vizsgálata megmutatta, hogy a SIRT6-hiányos egerek vére nagyon kevés IGF-1-et tartalmazott. Az IGF-1 hatékonyan csökkenti az apoptózis mértékét a limfocitákban, valamint a csecsemőmirigy (ez a szerv termeli többek között a nyiroksejteket) időskori visszahúzódását is az IGF-1 szintjének csökkenésével magyarázzák. Ez utóbbi felfedezés ellentmondásos következményekkel jár, ugyanis az IGF-1 szintjének csökkenése éppen hogy hoszszabb, nem pedig rövidebb élettartamot biztosít. Hogyan lehet vajon összeegyeztetni az egymással ellentétes eredményeket?

Összekötő kapocs a DNS-javítás
és az IGF-1 jelpályája között
Az IGF-1-hatás csökkentése révén megvalósuló élettartam-növekedés magyarázata a következő lehet: a szervezet sejtjei ahelyett, hogy az erőforrásokat osztódásra használnák – amelynek elkerülhetetlen mellékhatása a DNS károsodása –, inkább a fenntartásra, hibajavításra összpontosítanak. Habár az inzulin-jeltovábbítás zavara emlősökben cukorbetegséghez vezet, az IGF-1 szignalizációjának csökkenése mégis megnöveli az egerek élettartamát. Az IGF-1 hatásának csökkenése SIRT6-hiányos egerekben azt jelezheti, hogy a váltás a DNS-károsodás ellen szolgálhat eszközül, valamint apoptózist indíthat be már eleve károsodott sejtekben. Az IGF-1 hatásának szabályozása a SIR-fehérjék révén tehát egy általános mechanizmus lehet, amellyel a sejtek igyekeznek megbirkózni a környezet kihívásaival, így a tápanyagmegvonással vagy a DNS-t érő károsító hatásokkal. Érdekes módon az úgynevezett XpdTTD mutáns egér, amelynek egy másfajta DNS-javító mechanizmusa károsodott, szintén a felgyorsult öregedés és kalória-megvonás jeleit mutatja. Mindez arra utal, hogy a tápanyagok lebontásának szabályozása valószínűleg egy általános mechanizmus, amivel a sejtek a DNS-t érő stresszt igyekeznek leküzdeni. A SIRT6 lenne tehát az összekötő kapocs a DNS-javítás és az IGF-1 jelpályája között? Egyelőre ezt még nem lehet egyértelműen kijelenteni. Sem a SIRT6 enzimaktivitása, sem pedig hatásának célpontja nem ismert. Mostoslavsky és kollégáinak eredményei tehát csak közvetve utalnak a fenti összefüggésre, bár jogos a feltételezés, hogy a SIRT6 elősegíti a javító enzimek hatását, csak éppen a direkt bizonyíték hiányzik egyelőre. Az sem világos, miképpen képes a SIRT6 szabályozni az IGF-1 működését. Végül nem minden az élettartam csökkenésével járó, degeneratív tüneteket okozó kórkép jár együtt a természetes öregedés hátterében álló tényezőkkel. A SIRT6-hiányos egér degeneratív tüneteit még nem értjük eléggé, lehetséges, hogy azokat fejlődési rendellenességek okozzák.
Mindenesetre Mostoslavsky eredményei alapján feltételezhető a kapcsolat a genom instabilitása, az anyagcsere és az öregedés között. A Sir2-család szerepének megismerése révén pedig új utakat fedezhetünk fel a genom épségének megőrzése és a sejtek öregedésének csökkentése érdekében.