Kezdetben német nyelvű drámákkal próbálkozott, de nem találta meg az igazi hangját. 1817-ben megnősült. Felesége, Kállay Erzsébet szép, de kicsinyes és önző asszony volt, aki értetlenül fogadta férje műveltség iránti vonzalmát, írói törekvéseit. A házasság hamarosan ellenségeskedésbe fordult, s Jósika végül feleségét és gyermekeit elhagyva szurduki birtokára költözött. Az 1830-as évektől – Wesselényi Miklós báró barátjaként – részt vett az erdélyi közéletben, politikai tárgyú röpiratokat írt, amelyek akadémiai dicséretben is részesültek. 1835-ben a Magyar Tudós Társaság levelező, egy évvel később rendes tagjává választották.

1836-ban Pestre költözött, s kiadatta Abafi című regényét, melynek megjelenésekor első kritikusa, Szontagh Gusztáv így kezdte kritikáját: „Uraim, le a kalappal!” A mai olvasó számára már nem is kicsit nehézkes nyelvezetű mű

1848-ig legjobb időszaka következett, egymás után születtek regényei: A könnyelműek (1837), A csehek Magyarországban (1839), Zrínyi, a költő (1843), Ifjabb Békesi Ferenc kalandjai (1844-45), Akarat és hajlam (1846), Egy kétemeletes ház Pesten (1847), Jósika István (1847).

Az írás mellett a közéletben is hasonló lendülettel tevékenykedett. 1838-ban tagja, majd 1842-ben elnöke lett a Kisfaludy Társaságnak. Az 1848-as forradalom idején Kossuth mellett állt, a felsőház és az Országos Honvédelmi Bizottmány tagja, majd 1849-ben a legfelsőbb törvényszék főbírája volt.

A sikerrel együtt a boldog szerelmet is megtalálta Podmaniczky Júlia személyében. Választottját azonban nem vehette nőül, mert felesége hallani sem akart a válásról, és a Szentszék sem adta meg erre az engedélyt, Júlia azonban így is vállalta szerelmét. Tizenegy év után Jósika, megunva az egyházi hercehurcát, áttért a református vallásra, amely lehetővé tette a házassági kötelék felbontását, és 1847-ben összeházasodott Júliával. A szabadságharc bukása után emigráltak, előbb Lipcsébe, majd Brüsszelbe mentek. Itthon Jósikát távollétében halálra ítélték, és nevét az akasztófára szögezve jelképesen (in effigie) kivégezték.

Az emigráció első évei nehezen teltek, anyagi nehézségekkel kellett szembenézniük. Jósika németül írt gyengén fizető regényeket, Júlia pedig csipkekereskedést nyitott, s ő maga is írogatott. Csaknem tíz évnek kellett eltelnie, hogy végre gondtalanul éljenek, s Jósika művei idegen földön is sikert arassanak. Közben magyar nyelvű regényekkel is próbálkozott, amelyek Magyarországon névtelenül jelentek meg, s nem is igazán forgatták őket.

1860-ban Drezdába költöztek, ahol Jósika tevékeny részt vállalt a magyar emigráció szervezkedéseiben, egy ideig az emigráció sajtóirodáját is vezette. 1860 után visszatérhetett volna Magyarországra, csakhogy akkor ez már nem állt szándékában, újabb regényeit viszont, immáron nevével kiadták szülőhazájában.

Jósika 1865-ben ismét komolyabb vállalkozásba fogott, emlékiratait kívánta megírni, de ez csak részben sikerült. 1865. február 27-én, hosszas betegeskedés után Drezdában meghalt. Itthon nemzeti gyásszal fogadták halálhírét, Jókai gyászbeszédében azt mondta, Jósika volt a magyar regényírás kezdete.