Mit ígér, és mit tud már ma is a genetika?

Minden sejtben 46 kromoszóma van, amelyek párokat alkotva 23 kromoszómapárt hoznak létre. Ahhoz, hogy az új egyedben ne legyen kétszer annyi kromoszóma, a két szülői ivarsejt egyesülése miatt szükséges, hogy az ivarsejtekben csak feleannyi kromoszóma legyen, mint a test sejtjeiben. Ezért a két csírasejt (petesejt, hímivarsejt) a magállományuk egyesülése előtt ún. számcsökkentő (redukciós) sejtosztódáson megy keresztül. A kromoszómapárok elválnak egymástól, a csírasejtek csak 23-23 kromoszómával rendelkeznek. Így válnak alkalmassá az egyesülésre, és az új sejtnek már ismét 46 kromoszómája lesz, melyek együttese tartalmazza mind az anyai, mind az apai genetikai információkat. Az egyesült új sejt neve zigóta.

A genetika klasszikus értelmezésében a gének két stabil állapotban, a vad típusban vagy mutáns formában léteznek. Ma már tudjuk, hogy valójában ez nem így van. A gének számos (némelyek igen nagy számú), kifejeződésükben élesen el nem különülő allél formájában jelennek meg. A molekuláris szintű genetikai ismeretek tartalommal töltötték meg a génmutáció fogalmát. A mutáns gén hibás működésének hátterében egyetlen vagy néhány bázis hiánya, cseréje éppúgy állhat, mint teljes génszakaszok hiánya, áthelyeződése vagy éppen bázisok megsokszorozódása. Vannak olyan gének, amelyek többszöröződésük folytán okoznak betegséget. Genetikai stabilitás alatt értjük azt, ha kevesebb, mint 3 kóros mutáció fordul elő egy regenerációs ciklusban, azaz körülbelül 25 év alatt vagy zigótánként. A humán genom korántsem statikus, merev rendszer, hanem sokkal inkább egy a környezettel dinamikus kapcsolatban álló, egyensúlyi állapotát folyamatos önszabályozással fenntartani képes szerveződés.

Az individuális genetika vagy ontogenezis középpontjában az egyén genetikai programjának megvalósulása áll; többek között azzal foglalkozik, hogy milyen gének szabályozzák az egyes testi sejtek kialakulásának útját. A genom szintű vizsgálati lehetőség alapot nyújt arra, hogy a rendellenességeket már jelentkezésük előtt ki lehessen deríteni a kiváltó ok feltárása – s nem a tünetek számbavétele – révén.

Tehát a genetika jelentéstartalma változott az elmúlt évtizedben, mert az öröklődésre, a generációs átvitelre irányuló vizsgálódás kibővült azon életfolyamatoknak a tanulmányozásával, amelyek során a génekben kódolt egyedi program – a környezet által befolyásolva – realizálódik a fogantatástól az egyén haláláig. Mindez annak köszönhető, hogy vizsgálhatóvá vált az ember genetikai állománya, a genetikai kód.

Hogyan változik meg a tradicionális orvoslás azáltal, hogy vizsgálható a genetikai kód?

A molekuláris medicina arra a kérdésre keres választ, hogy milyen kockázata van a magzatnak arra, hogy genetikai betegséggel szülessen, illetve az egyénnek arra, hogy később beteg legyen. Az új genetikai paradigma forradalmasította a diagnosztikát, főként a magzati diagnosztikát (hiszen nincs szükség tüneti kivizsgálásra, elég néhány magzati sejtet nyerni). Az egészségmegőrző tevékenység így lényegét tekintve gyökeresen más hangsúlyokat kap: egészséges egyénekre irányul, s a vizsgálati leletek a jövő kockázatát jelenítik meg (prediktív medicina), valódi preventív lehetőségeket kínálva. A beteg egyén nem a tünetek miatt, a gyógyulás reményében megy majd (sokszor túl későn) az orvoshoz (kuratív medicina), hanem azért, mert tudja, hogy neki az egyéni kockázata folytán ilyen vagy olyan betegségtől kell tartania, s azt szeretné megelőzni.

A betegségek előidézésében a környezeti és genetikai okok részesedésének arányáról koronként változott az elképzelés. A múlt század első kétharmadában viszonylag nagyobb jelentőséget tulajdonítottunk a környezeti ártalmaknak (mikrobiális fertőzések, táplálkozás, foglalkozási ártalmak), s nem vettük figyelembe kellő mértékben az egyéni hajlamot. A genetikai ismeretek növekedésével változott az arány, s megjelent a minden – vagy csaknem minden – rendellenességet, betegséget génjeink hibáival magyarázó túlzó szemlélet. A túlgenetizáció – amellett, hogy tudományosan helytelen – veszélyes is lehet: felmentheti a felelősség alól mind az egyént, mind a társadalmat (mondván, hogy „a baj meg van írva a sors könyvében”).

Paradox módon éppen a genomikai ismeretek szolgáltattak adatokat a túlgenetizáció tarthatatlanságára. Voltaképpen ide sorolható az az adat is, hogy az ember génjeinek száma (mintegy 25 ezer) kevesebb, mint amit akár két évvel ezelőtt is gondoltunk, s alig több, mint a muslicáé vagy egéré. Az a végtelen variáció, ami az emberi populáció tagjait jellemzi, meglepően kevés gén ellenőrzése alatt áll. Ez egyrészt gének közti kölcsönhatásra, másrészt génkörnyezeti interakciókra utal.

Melyek a genetika konkrét, gyakorlatban is észlelhető eredményei?

Az új diagnosztikai lehetőségeket a genetikai szűrőprogramok jelentik. Az 1980-as és 1990-es évek közt, 15 év alatt 12 %-ról 31 %-ra emelkedett a veleszületett rendellenességek prenatális detektálási aránya, a Down-kór születési gyakorisága 80 %-kal csökkent. Az Amerikai Orvosgenetikai Kollégium irányelve 29 olyan genetikai betegséget nevezett meg, amelyek a szűrési kritériumokat kielégítik (néhány hónap múlva pár állam már be is vezette mind a 29-et). Egyúttal azonban azt is megfogalmazta, hogy egy széles körű DNS-csip alapú újszülöttkori szűrés nem látszik indokoltnak az elkövetkező 20 évben, egyrészt a költségek miatt (1000–100 000 dollár), másrészt mert nincs rá felkészülve az egészségügyi ellátó rendszer minden eleme, továbbá mert etikailag vitatható (például a biztosítóknak szolgáltatott adatok miatt).

Ugyanakkor a genetikai tesztek egyszerűbb kivizsgálási protokollokra nyújtanak alapot, mivel kevésbé invazív beavatkozást igényel a mintavétel, és pontosabb eredményre vezet. A cisztikus fibrózis (CF) az egyik leggyakrabban előforduló öröklődő betegség. Magyarországon 2500 újszülöttből egy ezzel a betegséggel jön a világra. Bár régebben a CF súlyos formája szinte kivétel nélkül korai halálhoz vezetett, ma már a betegek a modern kezelések hatására megérhetik a felnőttkort. A CF legszembeötlőbb tünete a hasnyálmirigy, a belek, a tüdő, az epehólyag és a mellékherék megváltozott nyáktermelésében mutatkozik meg: a besűrűsödött nyák elzárja a külső elválasztású mirigyek kivezető csöveit. A magzati életben az esetleges bélelzáródáson kívül semmi nem utal a betegségre. A tünetek a cisztikus fibrózis súlyosságától függően fokozatosan alakulnak ki a gyermekben. A legfontosabbak között kell megemlíteni, hogy károsodik a hasnyálmirigy emésztőnedv-termelése, ami emésztési zavarokhoz vezet. A beteg növekedése, fejlődése is elmarad a többiekétől. A sűrű nyákot a tüdő hörgőinek belső felületét borító csillók nem tudják továbbítani, az öntisztulásában gátolt tüdőben pedig megtelepszenek a baktériumok, így a beteg újra és újra fertőzésekkel kerül kórházba. A diagnózis felállításához fontos ismérv a verejték magas sókoncentrációja, amelyet manapság kiválthat a géndiagnosztika.

Azonos betegségcsoporton belül genetikai markerek alapján elkülöníthetők olyan alcsoportok, amelyekhez tartozó egyének kockázata nagyobb a komplikációra, eltérő a prognózisuk, terápiával szembeni reakciókészségük, rosszindulatú elfajulási kockázatuk. E vizsgálatok jelentősen hozzájárulnak a túlélés esélyének javulásához. Az emlőrákosok 5–10 %-a BRCA-hordozó. A BRCA a breast cancer angol kifejezés (a. m. emlőrák) rövidítése. Ezek a gének normális esetben az emlősejtek egészséges működését biztosítják. Előfordulnak azonban genetikai eltérések, mutációk, amelyek az emlőrák kialakulásának kockázatát jelentősen megnövelik. Magyarországon évente 5600 esetben regisztrálnak emlőrákot, és sok esetben ezek mögött a BRCA1 és BRCA2 gének mutációi állnak. A mutációk lehetnek örökletesek (az esetek mintegy 5-10 %-ában), azaz a BRCA génhibák már születéskor jelen vannak, de lehetnek az élet folyamán szerzett hibák is, azaz többnyire környezeti hatásokra véletlenszerűen alakulnak ki. A mellrák kialakulásának általános kockázata is magas, azoknál azonban, akik mutáns BRCA génnel rendelkeznek, az emlőrák teljes élettartamra vonatkozó kockázata elérheti a 80–90 %-ot is, míg a petefészekrák kockázata a 63 %-ot.

Eltúlzott volt-e a pár évvel ezelőtti optimizmus a genetika orvosi hasznát illetően?

A skizofrénia a népesség mintegy 1 %-át érintő, általában a 15–30. életévben kezdődő idegrendszeri megbetegedés. A betegség kiváltó oka biztosan nem ismert: öröklődés, idegfejlődési zavarok és környezeti tényezők mind szerepet játszhatnak kialakulásában. Egy tavaly megjelent tanulmány fenotípus alapján különített el egy alcsoportot, s az elkülönítés jogosságát sikerült genetikailag alátámasztani, azaz nem fordítva, mint az eddigi vizsgálatok esetében.

Fentebb utaltunk rá, hogy a genetikai hajlam genetikai tesztekkel való szűrése egyelőre nem lehetséges. A genomika hatása a komplex kórokú gyakori betegségekre egyelőre tehát nem jelent epidemiológiailag kimutatható kedvező hatást („közjó” vs. „magánjó”).

A genetika orvosi hasznát illetően a korábbi előrejelzések eltúlzottak voltak. A gyakori, összetett kórokú betegségek kialakulásában szerepet játszó genetikai tényezőkre irányuló vizsgálati eredmények reprodukálhatósága alacsony, aminek egyik fő oka az, hogy a betegségek megnyilvánulási formáinak elemzése nehezebb, a fenotípus és a genotípus közti összefüggés bonyolultabb, mint feltételeztük.

Képes-e gyógyítani a genetika?

A génsebészet eddigi (limitált) klinikai kipróbálásai csalódást keltettek, sőt veszélyt is jelentenek. Ugyanakkor van rá remény, hogy a módszerek javulni fognak. A fő akadály az, hogy a gazdaszervezet nem veszi fel, nem építi be könynyen a saját génállományába a felkínált génszakaszt. A hatékony beavatkozást minél korábban kell elvégezni, aminek elengedhetetlen feltétele lesz a korai szűrés.

A genetika másik ígéretes lehetősége az őssejtterápia. A magzati fejlődés során kis számban megmaradnak olyan nem specializálódott sejtek is, melyeket szöveti őssejteknek nevezünk. Születéskor a köldökzsinórból nyert vér tartalmaz ilyen őssejteket. Az őssejtek ebből a vérmintából kiválaszthatók és életképesen megőrizhetők, és a későbbiekben bármikor felhasználhatók egy esetleges betegség kezelése céljából. Az őssejtek ugyanis olyan fejlődéstanilag el nem kötelezett sejtek, melyek képesek különböző típusú szöveti sejtekké átalakulni, így sikeresen használhatók azoknak a károsodott, sérült sejteknek, szöveteknek a pótlására, regenerálására, melyek az élethez, az egészséghez nélkülözhetetlenek. Az őssejtek kijavítják a sérült szöveteket, és folyamatosan cserélik a legyengült sejteket. Mindannyiunk számára életbevágó fontosságú egészségmegőrző szerepet töltenek be a szervezetünkben.

Az embrionális őssejtekkel szemben – melyekkel kapcsolatban etikai kételyek merültek fel – a köldökzsinórvér-őssejtek kiváló és etikailag is elfogadható alternatívát nyújtanak az orvosi alkalmazásban. A köldökzsinórból nyert őssejtek mélyhűtött állapotban hosszú ideig tárolhatók, és már eddig is számos alkalommal használták egyes betegségek kezelésében több-kevesebb sikerrel.

Noha a génátviteli lehetőségek laboratóriumi körülmények közt ígéretesek, az eddigi emberi alkalmazás csalódást okozott, elsősorban a célsejtekbe való bejuttatás alacsony hatásfoka miatt. A próbálkozások csak testi sejtekre irányulhatnak, mert az ivarsejtek, előébrények genetikai módosítása jelen ismereteink és lehetőségeink szerint nem elfogadható.

Kosztolányi György

(A Mindentudás Egyetemén elhangzott előadás részlete/szerkesztett változata)