A szicíliai Castelvetrano egykori maffiavezérének fiaként 1993-ban vette át a Cosa Nostra vezetését, és azóta keresték a hatóságok. A keresztapa szerepét attól a Tito Riinától vette át, akit 23 év körözés után éppen harminc éve, 1993. január 15-én tartóztattak le, szintén Palermo utcáin, amikor kilépett egyik tartózkodási helyéről.

többek között az 1992-es szicíliai ügyészgyilkosságokért, az 1993-as bombamerényletekért, amelyeket a maffia Milánóban, Firenzében és Rómában hajtott végre, valamint a 15 éves Giuseppe Di Matteo meggyilkolásáért, akit Matteo Messina Denaro parancsára savban oldottak fel, mivel apja a maffia ellen vallott. Évtizedek óta fantomkép alapján igyekeztek őt azonosítani, mivel az utolsó róla készült fénykép még fiatalon ábrázolta. Számos legenda övezte, például az, hogy szereti a fényűzést.

A Cosa Nostrát ma már a calabriai 'ndrangheta helyettesíti az olasz bűnszervezetek rangsorában.

A „Diabolik” és „U' Seccu” (A keszeg), valamint a Láthatatlan névvel is ismert Matteo Messina Denaro többévtizedes bujkálása során is szorosan kézben tartotta a szicíliai maffia tevékenységét, amely az uzsorától a gyilkosságokon át az állami közbeszerzési pályázatokon való részvételekig terjed, például a sziget szélenergiaparkjainak kiépítését is átszövi, ahogyan ezt a hatósági vizsgálatok bizonyították. A hatóságok kitartó munkával a „Boss” elszigetelésén dolgoztak: letartóztatása annak bizonyítéka, hogy megtört az őt övező védelmi háló. Abban a San Lorenzo városnegyedben fogták el, amelyet az egyik hozzá leghűségesebb klán vezetett eddig.

Giorgia Meloni kormányfő az állam nagy győzelmének nevezte Matteo Messina Denaro elfogását. Az államfő Sergio Mattarella a belügyminiszter Matteo Piantedosinak gratulált.

Ennél hosszabb idő csak egy korábbi maffiafőnök, a 2016-ban elhunyt Bernardo Provenzano elfogásához kellett, akit 38 év bujkálás után 2006-ban egy Palermo közeli tanyán tartóztattak le.